大業五年，煬帝巡幸河西，高昌王麴伯雅等西域27國首領使者，到張掖覲見，盛況空前。
大業六年，設立鄯善（今若羌）、且末、伊吾三郡，在伊吾城之東北設柔遠鎮。
自隋煬帝開始之後，中原王朝又一次控製經營西域。
公元七世紀初，唐朝代隋而興。
公元630年，原屬西突厥的伊吾城（今哈密）主率所屬七城歸順唐朝，唐朝設西伊州（後改稱伊州）。
公元640年，唐朝發兵攻下了高昌城，於該地置西州，又於可汗浮圖城（今吉木薩爾）設庭州；
同年在高昌設安西都護府，後遷至庫車，改置為安西大都護府，
統一管理龜茲、疏勒、於闐、碎葉（今吉爾吉斯斯坦的托克馬克市）安西四鎮。
安西四鎮，轄境相當今新疆及哈薩克東部、吉爾吉斯北部楚河流域。
自顯慶元年，公元656年，到麟德元年，公元664年，
這期間，是武則天為皇後輔佐高宗到垂簾聽政階段。
在之後的二十年間，唐軍發動了對西突厥的一係列遠征，
唐高宗發大軍分南北兩道進攻西突厥，一舉滅掉了西突厥，
在657年西突厥徹底投降，西突厥領土全部為唐所有。
顯慶、龍朔年間（661663年），唐軍平定西突厥，轄區擴大至今阿爾泰山西至鹹海及蔥嶺的東西各部直至阿姆河兩岸城的諸城邦國包括今新疆大部分。
公元670年，安西四鎮曾經被吐蕃攻占，
公元693年，武周再次占領。
唐朝鹹亨元年，公元670年，安西都護府治所移至碎葉城。
唐朝打敗西突厥後，統一了西域各地，公元702年，唐朝又在北庭（現吉木薩爾）設立了北庭都護府，管轄天山以北地區。
後又升為北庭大都護府，管理天山北麓及新疆東部地區的軍政事務，而安西大都護府管理天山南部和蔥嶺以西的廣大地區！
唐朝中央政府對西域各地實行的是藩漢分彆管理製度，
即在漢民集中居住的伊州、西州和庭州等地，
行政上采用與內地一樣的府、州、縣、鄉、裡管理製度；
經濟上推行“均田製”（唐朝田製）與“租庸調製”（唐朝賦稅製度）；
軍事上實行“府兵製”（唐朝軍事製度）。
非漢民聚居區，則設置“羈縻府州”，即繼續維護當地本民族首領的行政管理製度，冠以唐朝都護、都督、州刺史的名號，允其以舊俗治理其部眾。
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