薛仁杲，本名薛明，字仁杲，蘭州金城人，隋朝末年隴西割據軍閥，西秦霸王薛舉長子。出身河東薛氏，魁梧雄壯，驍勇善戰，號稱“萬人敵”，隨父薛舉起兵反隋，割據隴西之地，封為齊國公。薛舉稱帝後，冊立為太子，嚴苛酷虐，不得人心。帶兵參與淺水原之戰，為秦王李世民所敗，押送長安斬首。
薛仁杲，本是河東汾陰人，後隨其父徙居蘭州金城。容貌魁梧雄壯，驍勇善射，其家錢財巨萬，喜歡交結邊地豪傑，稱雄於北方邊地。隋朝末年，薛仁杲的父親薛舉擔任金城府校尉，時逢年荒民饑，隴西盜賊蜂起，金城縣令郝瑗為討伐賊寇招募兵卒數千人，任命薛舉為將。分發鎧甲，大集官民，擺設酒宴犒勞將士，薛仁杲與薛舉及其同黨十三人，在座中劫持郝瑗，假稱收捕謀反之人，隨即起兵，囚禁郡縣官員，開倉散糧以賑濟窮困百姓。
薛舉自稱西秦霸王，建年號為秦興，封薛仁杲為齊公，小兒子薛仁越為晉公。彆處賊寇宗羅睺率其眾歸附，封為義興公。繼而招附群盜，劫掠官馬。兵鋒甚銳，所至之處城池皆被攻下。不久，薛舉大敗隋將皇甫綰，乘勢攻陷枹罕，岷山羌鐘利俗率眾二萬人歸降薛舉，薛舉兵勢大振。進封薛仁杲為齊王，授職為東道行軍元帥，宗羅睺為義興王，以輔佐薛仁杲。
薛舉在蘭州稱帝，立薛仁杲為太子，薛舉派薛仁杲率兵圍攻秦州，薛仁杲攻克秦州，薛舉便將都城從蘭州遷至秦州。薛仁杲很有力氣，善於騎射，在軍中號稱萬人敵，但他生性貪婪殘忍、嗜殺成性，所以殺戮很多人，尤其對俘虜經常施以斷舌、割鼻、舂斮等酷刑。薛仁杲獲俘著名文學家庾信的兒子庚立，因其不肯投降而發怒，競將庾立在火上分屍，然後一點點地割下肉來讓軍士們吃。
薛仁杲在攻克秦州時，將當地富人都召來，倒吊起來，用醋灌鼻子，向他們索取財物。薛仁杲不善撫恤將士，部屬對他都敬而遠之，因此，薛舉常常訓誡他說；“你的才能謀略足以成事，但是生性嚴苛酷虐，對人不能施恩，終歸要傾覆我的家和國！”
薛舉派薛仁杲劫掠扶風郡，農民起義軍唐弼據守汧源抗擊薛仁杲，薛仁杲不能進軍。起初，唐弼擁立李弘芝為天子，擁兵十萬人，薛舉派遣使者招降唐弼，唐弼殺害李弘芝向薛舉請求投降。薛仁杲趁唐弼沒有防備，襲擊並攻取了汧源，收編了唐弼的全部部眾，唐弼僅率領數百名騎兵逃走。
薛舉軍勢益盛，號稱二十萬兵眾，籌劃攻取長安，時逢唐王李淵擁立隋朝代王楊侑為隋帝，入據長安。薛舉便留兵攻打扶風郡，李淵派遣次子李世民率兵在扶風郡進攻薛仁杲，雙方交戰，薛仁杲大敗，唐軍斬殺薛仁杲軍數千首級，薛仁杲撤回隴右，唐軍追擊到壟坻才返回。
薛舉在高墌大敗唐軍，薛舉命薛仁杲乘勝進圍寧州，被寧州刺史胡演擊退，薛舉去世，薛仁杲在折墌繼位。薛仁杲做太子時，和大多數的將領有矛盾，等到繼位後，眾人心裡疑忌不安。薛舉去世，郝瑗傷心過度而患病，並且一病不起，薛氏的勢力也從此逐漸衰落。
李淵任命秦王李世民為元帥，攻打薛仁杲，唐朝秦州總管竇軌進攻薛仁杲，沒能獲勝；驃騎將軍劉感鎮守涇州，薛仁杲包圍了涇州。涇州城中糧食吃光了，劉感把自己騎的馬殺了分給將士們，自己沒有吃一點肉，隻用煮馬骨的湯拌了木屑吃。城池幾次瀕臨陷落，恰好長平王李叔良帶兵至涇州，薛仁杲於是揚言糧食吃完了，帶兵向南而去。
薛仁杲又派高墌人假裝以城池投降唐朝，李叔良派遣劉感率部下奔赴高墌。劉感到高墌城下，高墌城裡的人說：“賊已經走了，可以翻城牆進城。”劉感下令燒高墌城門，城上人倒水澆下來，劉感知道城裡人是詐降，讓步兵先回師，自己帶領精兵走在最後。一會兒，城上點燃三座烽火，薛仁杲的軍隊從南原大批湧下來，與劉感軍在百裡細川交戰，唐軍大敗，劉感被薛仁杲抓獲。薛仁杲又包圍了涇州，命令劉感向城中喊話說：“援軍已經被打敗了，不如儘快投降。”劉感答應了，到城下卻大聲喊道：“反賊沒糧食挨餓，很快就要滅亡了，秦王率領幾十萬軍隊從四麵趕來，城裡的人不要擔心，努力守城！”薛仁杲很惱火，捉住劉感，在城旁把劉感活埋到膝蓋，騎馬跑著用箭射劉感；一直到死，劉感聲音愈來愈高、態度愈來愈憤怒。李叔良環城堅守，僅能保全自己，無力援救劉感。
唐朝隴州刺史常達在宜祿川攻擊薛仁杲，殺薛仁杲軍一千多人，薛仁杲屢次攻常達，都未能取勝，於是派他的將領仵士政帶幾百人詐降，常達待仵士政很優厚。仵士政伺機帶他的部下劫持了常達，帶著城裡的二千人投降薛仁杲，常達見到薛仁杲，言辭表情毫不屈服，薛仁杲欣賞常達的膽量和勇氣，於是放了他。
秦王李世民到高墌，薛仁杲派宗羅睺領兵抵禦，宗羅睺幾次挑戰，李世民堅守營壘不出戰。諸位將領都請戰，李世民說：“我軍剛打敗仗，士氣沮喪，對方仗著得勝而驕傲，有輕視我們的意思，我們應當緊閉營門耐心等待。等他們驕傲了我們再奮勇出擊，可以一仗打敗他們。”於是命令全軍有敢請戰的斬首。
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