漢武帝劉徹為了打敗匈奴，鞏固其統治，決定“通西域，以斷匈奴右臂，隔絕南羌，月氏”。為此他先派張騫兩度出使西域，以加強同西域諸地的聯係，共同對付匈奴。漢武帝又命李廣利於太初元年（前104年）、三年兩伐大宛（在今中亞費爾乾納盆地），使西域的許多城國相繼臣服於漢。前102年，漢軍攻破大宛城（今費爾乾納），漢朝在西域各國中的威望大增。翌年，漢朝在西域的輪台、渠犁等地駐兵屯田，並置使者校尉統領之。
因匈奴內爭，其主管西域的日逐王先賢撣率萬餘眾降漢，漢使護鄯善以西
??
新疆
使者鄭吉迎之，匈奴在西域的統治力量隨之瓦解。於是漢廷使護鄯善以西南道諸地的鄭吉“並護（車師以西）北道，故號曰都護”。公元前60年，西漢中央政權設立西域都護府，新疆正式成為中國領土的一部分。
西漢時期，隨著東西方經濟文化的交流傳播，極大地帶動促進了西域社會經濟的進一步發展。西域的農作物胡麻、蠶豆、石榴、大蒜、葡萄、苜蓿等相繼傳入內地，被譽作“天馬”的大宛馬、烏孫馬、各種毛皮也通過“絲綢之路”源源不斷地進入到中原地區。同時，中原地區的絲綢和絲織品也傳入西域並經此西傳歐洲。伴隨著屯田士兵而傳入西域的有先進的生產工具和農業經驗，如鐵鏵、鐵鋤等鐵製農具及代田法，有掘井技術和冶鐵技術等。
東漢初立，無暇經營西域。最初欲通過莎車控製西域以達到對抗匈奴的目的，但西域諸國不滿莎車王賢的奴役和侵淩，西域諸國皆附匈奴。公元73年，漢明帝遣將出塞北擊匈奴，又遣班超至鄯善、於闐計殺匈奴使，鄯善、於闐遣子入侍，歸屬於漢。公元74年，疏勒歸漢。該年冬，東漢置西域都護、戊己校尉，恢複了漢對西域的統治。
公元76年，焉耆、龜茲攻沒西域都護陳睦，漢章帝放棄經營西域，罷除了戊己校尉與都護。公元91年漢軍在阿爾泰山大敗北匈奴，該年冬季，龜茲、姑墨、溫宿降附，漢重置西域都護，以班超為都護，治龜茲它乾城，又置西域長史及戊己校尉，公元94年，班超破焉耆，西域50餘國悉納質屬漢。
任尚任西域都護時，為政嚴苛，引發諸國不滿。公元106年秋，西域諸國叛漢。漢廷征還任尚，以段禧為西域都護。公元107年，漢安帝以“西域阻遠，數有背叛，吏士屯田，其費無已”為由，罷西域都護，迎還伊吾盧、柳中屯田吏士。漢廷棄西域後，北匈奴複收屬西域諸國。公元123年、126年，班勇先後擊敗匈奴伊蠡王、呼衍王。公元127年，焉耆乞降，西域諸國俱歸屬漢朝。
??
新疆
隋朝大業五年（609年），隋煬帝巡幸河西，高昌王麴伯雅等27國首領使者，到張掖覲見。吐穀渾伏允對河西走廊絲綢商道壅遏和劫掠。公元608年，隋朝擊敗吐穀渾伏允，隋煬帝在西域東部以及青海設西海、河源等郡，但是除了極短暫的控製青海最東邊最小的河源郡以外，其他幾個郡並未被隋朝控製，隋煬帝派伏順去管理餘眾，才到西平，就不能前進到達，不得不返回了。幾年之後，吐穀渾伏允收複全部失地，還攻打隋朝河右，隋朝郡縣抵禦不了。
唐太宗貞觀九年（634年），唐朝李靖、李道宗、侯君集等數次大破吐穀渾，吐穀渾王伏順自縊而死，伏順率領吐穀渾全國投降於唐朝。貞觀十四年（640年），唐軍占領高昌，於該地置西州，又於可汗浮圖城（今吉木薩爾）設庭州；同年在高昌設安西都護府，後遷至庫車，改置為安西大都護府。統安西四鎮：龜茲、疏勒、於闐、碎葉（今吉爾吉斯斯坦的托克馬克市），轄境相當今新疆及哈薩克東部、吉爾吉斯北部楚河流域。自顯慶元年（656年）至麟德元年（664年），這期間，是武則天為皇後輔佐唐高宗到垂簾聽政階段。在之後的二十年間，唐軍發動了對西突厥的一係列遠征，唐高宗發大軍分南北兩道進攻西突厥，一舉滅掉了西突厥，在657年西突厥徹底投降，西突厥領土全部為唐所有。顯慶、龍朔年間（661～663年），唐軍平定西突厥，轄區擴大至今阿爾泰山西至鹹海及蔥嶺的東西各部直至阿姆河兩岸城的諸城邦國包括今新疆大部分。670年，吐蕃進入安西，673年，唐朝重新控製安西；678年，吐蕃取龜茲等四鎮；679年，唐將崔知辯率軍擊吐蕃，占領龜茲、硫勒等四鎮；687年6⑧9年，武則天削減安西防務，吐蕃趁機進占安西四鎮；692年，武威軍總管王孝傑大破吐蕃，複收安西四鎮，重置安西都護府於龜茲，駐唐兵3萬。755年唐朝被自己的嚴重內訌安史之亂削弱，公元790年左右，吐蕃占據西域北庭，公元790年以後，吐蕃占據安西。不久之後，回鶻驅逐吐蕃，占據西域。懷信可汗（795805年在位）時，回鶻驅逐吐蕃，控製北庭。回鶻保義可汗（808821年在位）時，回鶻勢力已向西擴展至焉耆、龜茲。9世紀中葉後，吐蕃和回鶻都衰落下來，這一地區進入混戰時期。
9世紀之後的中原王朝無暇顧及西域，西域出現了幾個國家並列存在的局麵。其中主要有高昌、黑汗王朝和於闐等地方政權。840年漠北回鶻汗國覆滅高
昌與喀喇汗王朝後，由西遷西域的回鶻人彙同其他操突厥語諸族建立地方政權。於闐是古老的塞人居地。唐亡後，於闐尉遲王族執政，與中原地區往來密切，因曾受過唐朝冊封而自稱李姓。
黑汗王朝在10世紀和11世紀控製今日的新疆西部，同一時期回鶻的一支在新疆中部定居。遼國覆滅前夜，宗室耶律大石率部西遷，在占據西州回鶻和黑汗國舊地後，向西擴展到阿姆河流域，大石於1132年（一說1131年）稱帝，建立西遼政權。疆域包括天山南北，帕米爾高原以西至鹹海以南的阿姆河西岸，巴爾喀什湖東北至蒙古西部。
元明時期
1206年，蒙古帝國建立，1271年改國號為元朝。蒙元時期西域大部分地區為成吉思汗次子察合台的封地即察合台汗國。另外元朝在今伊犁河流域曾設置阿裡麻裡（阿力麻裡）行省，但不久就並入察合台汗國。又在阿姆河
??
新疆
南岸曾設立行省，後並入伊利汗國。今烏魯木齊一帶曾設置彆失八裡行省，後一度被察合台汗國占據，後期重新成為元朝的轄地。
明代在西域處於退縮狀態，在今克什米爾東北和藏西設置俄力思軍民元帥府；1406年，又設立哈密衛，任用當地世族首領為各級官吏統轄當地軍政事宜，維持商貿通道安全，對西域地區實施羈縻控製。洪武三年（1370年）察合台汗國滅亡後其後裔建彆失八裡，都城在彆失八裡（今吉木薩爾北破城子），永樂十六年（1418年）遷都亦力把裡（今伊寧）。15世紀中葉，吐魯番部強大，1472年，哈密等衛所一度被吐魯番攻破，諸衛內遷，後複，1514年再度被並，明朝最後退守嘉峪關。明朝中葉，東察合台汗國演變為葉爾羌汗國。
清朝時期
??
新疆
17世紀，準噶爾（蒙古的一支）叛亂，並攻打外蒙古。1697年，清軍擊敗了準噶爾，控製了新疆東部。雍正皇帝時，貴州東南部新辟疆土亦稱新疆。當時，西域新疆和雲南、四川、貴州等地新納入清王朝統治之下的地域，統稱“新疆六廳”。《清史稿》載：“十二年，哈元生進新辟苗疆圖誌，以尹繼善督雲、貴，而複有黔苗之變。初，苗疆辟地二三千裡，幾當貴州全省之半，增營設汛，凡腹內郡縣防兵大半移戍新疆。”1755年，清朝攻占固勒紮；1757年，清朝徹底平定了準噶爾叛亂。乾隆皇帝把這片土地命名為“新疆”，取因“故土新歸”之意。1759年，清朝又平定天山以南因準噶爾部消失而趁機坐大的回部，即***教白山派首領大小和卓反叛，從此完全確立了清朝對新疆的穩固統治，回部之前在準噶爾暴力統治之下。而準噶爾部被滅族也直接導致新疆及中亞部分完全***化。1771年，土爾