建安十三年208年），曹操率軍二十萬眾順江而下，在赤壁與孫權、劉備展開大戰。
這是華夏曆史上著名的以少勝多、以弱勝強的戰役之一，是三國時期“三大戰役”中最為著名的一場，也是繼闔閭破楚之後的又一次在長江流域進行的大規模江河作戰。
孫劉聯軍之所以能夠聯盟成功，完全是諸葛亮之功。
劉備兵敗夏口，諸葛亮說：“如今態勢緊急，我請求親赴江東求救於孫權。”
當時孫權率領軍隊駐紮在柴桑，觀望事態的發展。
到達柴桑後，諸葛亮麵見孫權分析局勢：“海內大亂，將軍起兵據有江東，劉豫州也把部眾聚集在漢水之南，打算與曹操爭奪天下，如今曹操平定其他勢力，基本上占據了北方，如今南下攻破荊州，威震四海，英雄無所用武，所以劉豫州逃到了這裡。”
緊接著，諸葛亮給出孫權兩個選擇，“如果能以吳、越的軍力與中原之國抗衡，不如早和曹操斷交”。
另一個選擇則是激將法，“如果認為不能抵擋，為何不停止軍事行動，向北方稱臣呢。”
聽到這話，孫權反問諸葛亮，劉備又為何不投降？
諸葛亮便提高劉備身價，說劉備有氣節，絕不投降，以向孫權顯示劉備的決心。
孫權大怒，誓言不會向曹操投降，但卻有所擔心，詢問劉備還有多少兵力戰鬥？
諸葛亮最後才分析兩軍的情況，先說出自軍散兵歸還和關羽水軍有萬人，加上劉琦凡江夏士兵亦不下萬人，再說出曹軍遠來疲弊，追劉備時，又用輕騎一日一夜行了三百多裡，正是強弩之末。
而且北方人不習水戰，荊州百姓又是被逼服從曹操，不是心服。
最後他還十分肯定地說曹操必定可打敗！
孫權聽到這話非常的高興，隨後又受到魯肅、周瑜的遊說，決定聯劉抗曹，派周瑜、程普、魯肅等率三萬水軍，與曹操開戰。
同年十一月，曹操大軍在赤壁遭遇孫劉聯軍火攻，曹操軍遭受了非常大的損失，而此時曹操軍中又爆發瘟疫，曹操不得已引軍北還。
赤壁之戰為今後的天下三分，三足鼎立奠定了重要基礎！
建安十三年208年）十二月，劉備趁曹操北歸之機，聽從諸葛亮之計，平定荊南四郡，任命諸葛亮為軍師中郎將，督令零陵、桂陽、長沙三郡，負責調整賦稅，充實軍資。
建安十五年210年），劉備以龐統為耒陽令，龐統因沒有政績而被罷官。
諸葛亮向劉備進言，龐統有大才，不可小用。
於是劉備任命龐統為治中，與諸葛亮一樣被器重，與諸葛亮並列為軍師中郎將。
建安十六年211年），益州牧劉璋在張鬆的慫恿下，派法正到荊州請劉備率兵入，保護益州安全。
諸葛亮認為機不可失，勸說劉備應允。
諸葛亮便與關羽、張飛、趙雲等鎮守荊州，劉備親自率軍在謀士龐統的陪同下進入了益州。
至次年十二月，劉璋發覺張鬆私通劉備，將張鬆處死，下令守關諸將不準劉備兵馬通過。
劉備與劉璋決裂，還攻成都。劉備棋先一著，占領涪城。
劉璋派遣李嚴等退保綿竹，劉備則調諸葛亮、張飛、趙雲等入川，分定蜀中諸縣。
建安十九年214年）諸葛亮與張飛、趙雲率兵溯長江而上，攻克巴東，與劉備會師成都，劉璋被迫出城投降。
成都攻下後，諸葛亮受金五百斤，銀千斤，錢五千萬，錦千匹，並受任為軍師將軍，署左將軍府事。
每當劉備出兵征伐，諸葛亮便負責鎮守成都，為劉備足食足兵。