司馬家篡魏時，當時的五鬥米道還起來進行了一番抗爭，不過很快就被武力鎮壓下去了。
麵對司馬家的血腥鎮壓，五鬥米道並沒有低頭，他們轉而開始尋求依靠自己的力量建立地上天國。
到了東晉末年，五鬥米道經過一百多年的發展已經深人人心。
尤其是到了孫泰時期，五鬥米道已經擁有了上百萬的教眾。
為了推行自己的一神論思想，五鬥米道開始在各地摧毀其它各種鬼神廟宙。
並且把全國劃分成了三十六功都，並製作了神印。
五鬥米道的快速發展引起了東晉和五胡的注意。
各國開始默契的鎮壓五鬥米道。
眼看形勢不利，孫泰準備提前起義。
可惜在起義的前夜發生了意外，孫泰居然被東晉朝廷給殺了。
一時之間五鬥米道的三十六功都們誰都不服誰。
群龍無首之下，起義之事隻好擱置。
孫泰死後，他的侄子孫恩逃到了海島上，繼續潛伏準備發動起義，建立夢想中的地上天國。
這一等就是十幾年。不過機會總算還是來了。
399年，東晉實際統治者、晉簡文帝之孫、會稽王太子司馬元顯下令征發江東八郡“免奴為客者”，以充兵役，結果引起騷動。
孫恩趁此機會便率領百餘人登陸，與各地的教徒彙合之後很快發展到數萬人，並且攻陷了會稽。
這時，各地應征的奴客和廣大破產農民紛紛響應；占有奴客的江東八郡地主因利益受到損害，也乘機“一時俱起”。
江東八郡很快為起義軍所占有。東晉政府見起義軍聲勢浩大，急忙派北府兵前往鎮壓。
為了避免損失，孫恩率領群眾二十多萬人退回海島。以後，孫恩先後三次登陸，大敗晉軍，曾兵逼建康。
在孫恩發動起義之時，五鬥米道的各大功都也在各地發動起義進行響應。
起義引起了當時各國的極大恐慌，各國紛紛聯合起來鎮壓五鬥米道。
北方地區的起義很快就被五胡聯合絞殺了。
在南方東晉的孫恩，則一直在與東晉交戰。
402年，孫恩最後一次登陸，在進攻臨海時，不幸失利。
走投無路之下，孫恩選擇了投水自殺。
孫恩死後五鬥米道仍然號稱有戴甲十萬，實力仍然很強大。
經過一番爭鬥孫恩的妹夫盧循獲得了最高指揮權。
在盧循的率領下，五鬥米道的大軍繼續轉戰各地。
404年，盧循率領義軍由水路占領廣州。
402年春，占據長江中遊的桓玄興兵作亂，攻入建康，殺司馬道子、司馬元顯父子和北府兵將領劉牢之等，掌握東晉大權。
次年，桓玄稱帝，國號楚。又次年，劉裕討滅桓玄，東晉政權落到了劉裕手中。
410年，劉裕率軍北進，攻擊南燕，後方空虛。
盧循乘機從廣州出發，分兩路北伐，起義軍直逼建康。
根據史書記載，當劉裕率軍南下鎮壓時，盧循接連戰敗，最後被劉與裕的大軍包圍在了海島上。
經過長達半年的大戰，島上食物己經消耗殆儘。
盧循下令徒眾投降，而他自己則選擇了蹈海而死。
盧循死後，以五鬥米道為首的道教開始了徹底的改造，後來慢慢發展成了如今的多神教。